[推荐用于]【骨麻征途】非阿片类镇痛药在老年患者围术期的应用
译者：Bazelle璇； 评测：胡永初
空军湖北省人民医院独立设置firstlook
结语
现阶段接受麻醉剂的中老年病人数目急遽激增且年纪愈来愈大，这对麻醉剂医生的围术期管理及服药提出了更高的要求。下期带来《ANESTHESIA & ANALGESIA》刊出的一则概要，归纳了阿司匹林、NSAIDs、NMDA蛋白减缓剂、右美托咪定、利尿剂、局肝胃、卡达磺酰脲等非新霉素止痛剂药在中老年病人围术期的应用领域重大进展，为药理学提供参照。
科学研究大背景和方法
中老年病人的超重减少、关节量上升和脑脊液量上升等病理变动会引起滴丸力学变动（表1）：（1）亲水抗生素Vd减少通好脂抗生素Vd减少可出现改变抗生素的见效时间和有效率含量；（2）蛋白数目和紧密结合性的变动可出现改变抗生素微生物利用度；（3）肝机能上升可影响抗生素新陈代谢和消解；（4）神经节表面积和痉挛水溶性的传达出现出现改变，使止痛剂需求随年纪增长而上升。中老年病人出现产后晕厥和POCD的风险减少。
新霉素抗生素是现代的止痛剂计划，但与中老年病人的晕厥、POCD和吞咽减缓死亡率减少有关，应考虑紧密结合非新霉素抗生素的多商业模式止痛剂。现阶段中老年病人的有关科学研究较少，缺少明晰的止痛剂计划手册。
责任编辑译者在PubMed、Scopus和CINAHL中索引了2010年以后关于中老年病人围术期常见的三种非新霉素止痛剂抗生素的历史文献，确认了1757篇评注（图1），最后只有33篇历史文献科学研究了非新霉素止痛剂抗生素对中老年病人痉挛评分或新霉素抗生素消耗的影响，其中21项为RCT，1项为系统性回顾，其余是非抗生素干预的RCT、前瞻性非随机化设计或队列科学研究。最后归纳了三种非新霉素止痛剂抗生素的止痛剂效果、副作用的担忧和其他有利之处。
表1 衰老的病理变动和有关药理变动
图1 索引和确认历史文献步骤
科学研究内容
一、所推荐整个围术期使用的非新霉素止痛剂抗生素
主要包括阿司匹林和NSAIDs，表2归纳了服药剂量、止痛剂机制和滴丸力学。
表2 所推荐整个围术期使用的非新霉素止痛剂抗生素
（一）阿司匹林
1.止痛剂作用
现有科学研究显示预先给予阿司匹林有助于减少住院时间、新霉素抗生素消耗、痉挛评分和晕厥的死亡率。术前单剂量阿司匹林可以改善小型手术产后痉挛，若未预先给药可能无法提供同样的止痛剂效果。多个RCT都未证明静脉服药的止痛剂效果优于相同剂量的口服制剂。
2.担忧
不超过最大所推荐剂量（4g/d）可将肝毒性将至最低，但与其他抗生素合用时需关注抗生素相互作用，现阶段有些抗生素已将每日剂量减少至3g，现阶段还需更多科学研究明晰中老年病人是否需要减少剂量。危重病人静脉服药时存在明显的低血压且需要更多升压抗生素，但口服制剂未发现此类报道。
总之，中老年病人应用领域阿司匹林安全有效率，应在术前术中给药，或产后预先给药。危重病人慎用静脉制剂，口服制剂止痛剂效果并不差。
（二）NSAIDs
1.止痛剂作用
NSAIDs常见于中老年病人骨科手术止痛剂，基于骨科手术的科学研究显示NSAIDs可减少痉挛评分、新霉素抗生素消耗、肺部并发症、进入ICU的几率和住院时间，未减少急性肾机能不全或产后输血的死亡率，术前预先给药似乎比产后开始应用领域更有助于减少产后痉挛评分。但单独使用可能不足以作为中老年病人的唯一治疗方法，常与其他抗生素联合。
2.担忧
COX-1可介导产生前列腺素和血栓素A2，所以合并胃病、肌酐升高或心力衰竭的病人应慎用。手册建议避免在中老年病人中长期应用领域，除外以下情况：其他治疗无效者、服药益处大于风险者、有持续监测治疗者和同时应用领域质子泵减缓剂者。长期应用领域NSAIDs是原发性髋部骨折手术产后第二次髋部骨折的时间依赖性预测因子。在NSAIDs治疗期间，联合低剂量阿司匹林已被用于心脏保护，但会加重胃肠道风险，需予以预防溃疡治疗。
3.其他作用
现阶段有科学研究验证围术期应用领域帕瑞昔布和塞来昔布减少了POCD死亡率。还需大量RCT验证是否所有NSAIDs都可以减少POCD死亡率。
总之，围术期短期应用领域NSAIDs适用于许多中老年病人，但服药时需考虑合并疾病。
二、主要限于急性围术期使用的非新霉素止痛剂抗生素
包括NMDA蛋白减缓剂、右美托咪定、利尿剂和局部麻醉剂药（表3）。
表3 主要限于急性围术期使用的非新霉素止痛剂抗生素
（一）NMDA蛋白减缓剂
1.氯胺酮
对于接受严重痉挛、炎症反应和组织损伤手术的病人围术期使用氯胺酮获益最大，其止痛剂效果在产后6~24h最显著，连续输注优于单次大剂量给药。
2.担忧
虽然氯胺酮似乎不会减少POCD和晕厥死亡率，但中老年病人出现产后幻觉和噩梦的风险与剂量有关，所以低剂量（bolus 0.25~0.5mg/kg，产后48h 0.5~2μg/kg/min输注）似乎是可取的。还存在颅内压升高、心肌减缓、复视和眼球震颤等副作用。
3.镁
镁有抗伤害感受作用，可减少新霉素抗生素消耗和痉挛评分，延长首次止痛剂需求的时间，但不影响血流力学。
4.其他作用
现阶段对于NMDA蛋白减缓剂的抗炎作用及其对晕厥和脑灌注影响的科学研究较少，结论不一，还需进一步验证。
氯胺酮和镁可稳定血流力学和介导支气管扩张。氯胺酮在不影响心率的情况上升低血压变异度，可兴奋交感神经维持血流力学；镁在不影响血压的情况上升低心率变异度，镁可抗心律失常，延长心脏的不应期，心动过缓病人需慎用。
综上所述，NMDA蛋白减缓剂用于中老年病人有许多潜在益处，但需考虑合并疾病。严重心动过缓、低血压或肌无力的病人更适合用氯胺酮；经历过幻觉或噩梦的病人更适合用镁。
（二）右美托咪定
1.止痛剂作用
右美托咪定是选择性α-2蛋白激动剂，有镇静、抗焦虑、止痛剂和极轻微吞咽减缓作用，动物实验显示具有神经保护和减少细胞凋亡作用。围术期应用领域有助于减少痉挛程度、新霉素抗生素消耗、恶心、呕吐和瘙痒，提高病人满意度。虽然年纪不影响右美托咪定的滴丸力学，但血流力学变动和镇静可能在中老年病人中表现得更早。此药最常见的副作用是心动过缓，使用时需缓慢滴定并予以监测。
2.其他作用
右美托咪定可减少晕厥的死亡率、严重程度和持续时间，还可减少痉挛程度、拔管时间和住院时间，获得更好的质量，但减少了心动过缓和低血压的死亡率。为了减少晕厥，中老年病人还是应考虑使用右美托咪定，但还需科学研究在尽量减少副作用的情况下神经保护的最佳剂量。
（三）利尿剂
1.止痛剂作用
糖皮质激素可以减少产后炎症、减少PONV的死亡率和严重程度以及产后痉挛。但现阶段很少有科学研究将糖皮质激素作为主要止痛剂药，所以止痛剂效果和服药剂量存在可变性。
2.担忧
不良反应与服药剂量和时间有关，常见的副作用为伤口愈合不良、感染和高血糖。但围术期单剂量使用通常被认为是安全的。
3.其他作用
现阶段对于围术期使用利尿剂是否可减少POCD和晕厥死亡率的科学研究结论不一。
总之，围术期使用糖皮质激素可以减少产后痉挛，但还缺少针对中老年病人的科学研究，控制不佳病人应慎用。
（四）局部麻醉剂药
1.全身性利多卡因
现在缺少关于中老年病人全身性使用利多卡因的RCT，已发表历史文献中剂量（1~5mg/kg/h）和输注时间（手术结束至产后数天）变动较大，但认为可能轻度改善急性痉挛。
中老年病人局肝胃的肝新陈代谢不变，但合并疾病和关节量上升，使局肝胃中毒的风险不成比例地减少。所以应选择较低剂量（如：bolus 1.5mg/kg和2mg/kg/h）以维持在较低阈值（治疗量 2.5~3.5 μg/ml，中毒量＞5μg/ml）。
2.区域麻醉剂
大多科学研究认为区域麻醉剂可改善病人止痛剂、减少急性围术期新霉素抗生素消耗、减少晕厥等不良反应、减少发病率和死亡率。但一项RCT显示在髋部骨折产后60天生存和恢复方面，椎管内麻醉剂并没有优于全身麻醉剂。虽然区域麻醉剂的优势存在争议，但AGS手册仍所推荐将区域麻醉剂作为中老年病人痉挛管理的重要辅助方式。
3.局部止痛剂药
包括利多卡因、双氯芬酸和辣椒素，针对性减轻局部痉挛，减少新霉素抗生素消耗和全身性副作用。
总之，中老年病人应考虑使用局部止痛剂减少痉挛、新霉素抗生素消耗和晕厥。但中老年病人局肝胃中毒风险减少，所以全身和区域服药时都应使用最小剂量。
三、中老年病人应谨慎使用的非新霉素止痛剂抗生素
卡达磺酰脲类抗生素和关节松弛剂常见于多商业模式止痛剂，但存在镇静的副作用，中老年病人应谨慎使用（表4）。
表4 中老年病人应谨慎使用的非新霉素止痛剂抗生素
（一）卡达磺酰脲类（如卡达磺酰脲和普瑞巴林）
1.止痛剂作用
现阶段对于卡达磺酰脲类抗生素的围术期止痛剂效果存在疑问，即单独使用卡达磺酰脲类抗生素辅助新霉素抗生素是否有利于止痛剂，卡达磺酰脲类抗生素是否仅限于多商业模式止痛剂计划。
2.担忧
中老年病人和术中应用领域较多新霉素抗生素的病人，围术期应用领域卡达磺酰脲类抗生素会减少吞咽减缓风险，2019年AGS Beers标准指出这种联合服药可能不适合中老年病人。所以卡达磺酰脲类抗生素可能局限用于少新霉素抗生素病人或者已证实使用有益处病人，使用时需尽量减少新霉素抗生素应用领域，以避免复合镇静。
（二）关节松弛剂
美索巴莫和环苯扎林常见于围术期止痛剂，现阶段对于此类抗生素的止痛剂效果评估好坏参半，也缺少中老年病人使用效果的评估。由于此类抗生素的镇静和抗胆碱作用，用于中老年病人风险较高且可能减少骨折风险，如需使用，首次应使用最低剂量的环苯扎林（5mg）。
四、建议和归纳
虽然针对中老年病人止痛剂的科学研究较少，但多数非新霉素止痛剂药似乎是安全的。考虑到中老年病人的合并疾病和年纪有关的病理和滴丸力学变动，非新霉素抗生素应在保留新霉素抗生素的多商业模式止痛剂中应用领域，可联合局部麻醉剂、局麻抗生素和非抗生素性止痛剂治疗（图2），需个体化服药。但现阶段缺少多商业模式止痛剂计划的具体要求，未来科学研究应关注中老年病人非新霉素抗生素的剂量和急性围术期管理。
图2 所推荐的围术期止痛剂治疗途径。服药时须考虑治疗的风险和益处、合并疾病和麻醉剂。
非新霉素抗生素的其他作用：（1）抗炎作用的非新霉素止痛剂药（如：NSAIDs、利尿剂、NMDA蛋白减缓剂和右美托咪定）可能有利于减缓POCD和晕厥，但还需更多科学研究明晰疗效和服药方式；（2）NMDA蛋白减缓剂有利于血流力学稳定和支气管扩张；（3）现阶段更担心卡达磺酰脲类抗生素和关节松弛剂的风险和副作用可能超过潜在的止痛剂效益。
五、局限性
1.时间限制：排除了2010年之前的科学研究。
2.科学研究限制：现阶段针对中老年病人的科学研究数据较少。
骨麻征程的评测
我国与世界其他国家一样面临人口老龄化的问题，据统计老龄人口已经达到了10%以上，有统计报导65岁以上的中老年人有半数在去世以前至少要经历一次手术治疗。由于中老年病人衰老（aging）、共病（同时患２种以上慢性病，multiplechronic conditions，MCC）、衰弱（frailty）等多方面因素，手术出现不良事件的风险显著减少。因此，中老年人手术如何减少围手术期风险、减少并发症、 维护产后机能状态，成为重点关注的问题，其中中老年人的围术期服药更是重中之重。而中老年人手术的围术期止痛剂和止痛剂抗生素的使用处于中老年人围术期安全这个天平的两端，调整到最佳即是围术期处理的关键之一。
《中国中老年病人围术期麻醉剂管理指导意见（2020版）》指导我们说：新霉素止痛剂药是产后中重度痉挛治疗的基础服药之一，但中老年病人在新霉素药使用过程中出现吞咽减缓、恶心呕吐等副作用的可能性较大，需要加强监护，防治这些副作用。不建议单纯依赖新霉素抗生素用于围术期止痛剂，建议常规联合非阿片抗生素和/或局部给药止痛剂法，以达到节约阿片用量和减少抗生素不良反应的效果。
中老年病人使用环氧化酶减缓药和阿司匹林应尽采用最低有效率剂量、短期、按时使用。无禁忌证者，建议将阿司匹林和/或环氧化酶减缓药作为止痛剂基础服药，特别适用于炎性痛治疗，服药期间要严格控制使用时间和剂量，并监测胃肠道、肾脏和心血管不良反应。
术中输注右美托咪啶可作为低阿片预防性多商业模式止痛剂的组成部分，用于头面部和脊柱大手术、或胸腹部大手术。对部分（开胸或开腹手术）产后痉挛剧烈，易出现神经病理性痛者，或者阿片耐受病人，可将卡达磺酰脲或普瑞巴林作为低阿片预防性多商业模式止痛剂的组成部分。氯胺酮可作为低阿片预防性多商业模式止痛剂的备选计划，主要用于中到重度痉挛，特别适用于阿片耐受，或不能耐受阿片止痛剂的病人。在开放或腔镜腹部手术、脊柱手术，静脉利多卡因输注可作为低阿片预防性多商业模式止痛剂组成部分，可缩短肠麻痹时间，改善止痛剂效果。无禁忌时，可考虑术前单次静脉注射利尿剂作为低阿片预防性多商业模式止痛剂的组成部分，特别适用于产后恶心呕吐高风险者。建议根据手术类型和病人特点，选择合适的静脉辅助服药，发挥预防性止痛剂和多商业模式止痛剂效果，以节约阿片用量，减少阿片有关不良反应。
局部麻醉剂药局部浸润、筋膜平面阻滞、外周神经阻滞和硬脊膜外隙阻滞技术可有效率用于中老年病人产后止痛剂。无禁忌证者，建议优先考虑局部给药止痛剂法作为低阿片预防性多商业模式止痛剂的组成部分。
联合使用作用机制不同的止痛剂抗生素或止痛剂方法，由于作用机制不同而互补，止痛剂作用相加或协同，同时每种抗生素的剂量减小，副作用相应减少，从而达到最大的效应/副作用比，减少新霉素抗生素用量，特别是阻断伤害性刺激信号的传达，防止中枢和外周神经敏化，减少远期慢性痉挛的出现。
本概要正是归纳了阿司匹林、NSAIDs、NMDA蛋白减缓剂、右美托咪定、利尿剂、局肝胃、卡达磺酰脲类和关节松弛剂等非新霉素止痛剂抗生素用于中老年病人的科学研究重大进展，为中老年人围术期的临床应用领域提供了重要参照。
编译：Bazelle璇
评测：胡永初
原文： Wilson SH, Wilson PR, Bridges KH, Bell LH, Clark CA. Nonopioid Analgesics for the Perioperative Geriatric Patient: A Narrative Review. Anesth Analg. 2022 Aug 1;135(2): 290-306. doi: 10.1213/ANE.0000000000005944. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35202007.
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