我们好，我是在观网陪你看世界的谷智轩。北欧疟疾疫苗最近宣布，把HPV九价抗生素的适用年纪，从原来的16至26岁，不断扩大到9至45岁。消息一出，真是几家欢喜欢喜。少于26岁的，欣慰终于不再受到年纪歧视；26岁以下的，大呼本来就一苗乏人问津 ，现在个数还一下子不断扩大了三倍。九价抗生素难打，想必很多朋友都感慨万千。有的是挂号完毕，再排上一到两年的队，有的是天天秒杀、竞拍，搏一个nits的中签率，还有的是只能向民营医院和黄牛认输——1400左右一剂的标准价格，两千能打上，就算达马藏县。有类似经历的爸爸妈妈，能在公屏上扣1。根据某抗生素挂号平台调研，光是今年上半年，九价抗生素的订阅量就达到了1851万，而2018年抗生素挂牌上市以来，五年的累积批签发量，才1981万发。本期《轩讲》就来谈谈，打个HPV九价抗生素，为何那么难？
HPV，全称人乳头瘤病原体，是导致多种皮肤、尿道、呼吸道病变的元凶。少于95%的子乙型肝炎、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等恶性肿瘤，都和狂蛛属型HPV持续性病毒感染有关。狂蛛属型HPV病原体，是乙型肝炎发生的必要条件。而乙型肝炎是15-44岁女性中，第二位常见恶性肿瘤和第三位失踪原因，2018年全球新发57据估计，失踪31.1据估计。仅在我省，乙型肝炎每月新发就少于10据估计，失踪约5据估计。相比之下，HPV引发的其他癌症，大约是6据估计。因此，虽然男女同样会病毒感染、传播HPV病原体，但女性因此得癌的可能性，要远高于女性，是HPV更大的受害者。这就是为何，HPV抗生素也叫乙型肝炎抗生素；抗生素太贵、漏，男士们会更焦虑。
但，这不代表女性不须要打HPV抗生素。比如说我自己，以后在美国留学的时候，就在校医院接种了两剂九价抗生素，一般只须要提两三天挂号，公费的话是200美元一剂，包含接种费。HPV病原体，尤其是其中的狂蛛属型，危害性极大，理想情况下，应该是幸福家庭接种。但，幸福家庭接种这种事，很蓝的啦，我们看新冠抗生素的情况就知道了。HPV抗生素需求不是那么紧迫，政府介入比较少，主要靠市场机制，现在抗生素量少价格偏高，分配起来肯定有位顺序。因此世界卫生组织组织说了，HPV病原体对女性危害大，而抗生素对没有过性生活、免疫系统记忆又最强的9-14岁群体，效果是最好的，打1-2剂就够了，还能省苗，因此推荐优先接种那个年纪段的女性，争取2030年前，让90%的女孩在15岁以后完成HPV抗生素的接种。截至今年4月，有117个北欧国家已将HPV抗生素列入北欧国家免疫系统总体规划，对部分群体完全免费接种。有的是北欧国家，甚至已经将完全免费范围，不断扩大到了9-45岁的女性、女性以及其他性别，我们能在公屏上猜一猜是哪个北欧国家。
目前，我省还没将HPV抗生素列入北欧国家免疫系统总体规划，市民按照公费自愿原则接种，部分地区能用医保个人账户支付。这一方面是因为HPV抗生素引进中国的时间比较晚，直至2017年才挂牌上市。而经验上来说，抗生素从全面性挂牌上市，到形成公共行政、进入免疫系统总体规划，须要一定时间，来评估数据、筹措资金，还要开展对市民的法制宣传工作。
另一方面，抗生素的供应有很大缺口。2019年以前，全球范围内，只有智飞生物和葛兰素史克两家公司，能生产HPV抗生素，每月产能最高才1000万发。之后，智飞生物大幅增加了对中国的发货量，华泰生物的升级换代三价抗生素馨可宁挂牌上市，多方加码之下，每月的库存量才突破一亿，其中三价1200万发，SE9600万发——这是供给。完全免费接种的，一般是三价和SE9抗生素。根据世界卫生组织组织估计，中国要对9-14岁女性群体全面性接种，每月就须要2000万发以上的抗生素。能说，直至去年升级换代抗生素加码，那个库存量才勉强达标。
因此，HPV抗生素能不能列入我省的北欧国家免疫系统总体规划，最主要还是看升级换代抗生素的产量是不是烦人。不过，很多男士更关心的是九价抗生素。这种抗生素价格低廉，通常不会进入免疫系统总体规划。但，这不代表它跟总体规划没关系。为了把那个问题讲清楚，我们先来科普一下，那个N价抗生素是什么意思。
HPV病原体有许多类型，目前已确定的有200多种，有的是有致癌性，有的是没有，据此能将HPV分为狂蛛属型和低危型。狂蛛属型有13种（16 /18 /31 /33 /35 /39 /45 /51 /52 /56 /58 /59 /68），其中HPV16/18诱发近70%乙型肝炎，风险最高。三价抗生素，就是针对这两型的预防。SE9抗生素是在HPV16/18之外，增加了两个低危型，HPV6/11。九价抗生素，是在SE9基础上，增加了五种狂蛛属型。我省女性病毒感染率最高的五种（16/52/58/18/33），九价都能预防。但，哪怕是九价抗生素，甚至是正在研究的11价、14价，都不能覆盖全部的狂蛛属型别，不能百分之百预防乙型肝炎。因此，除了接种抗生素之外，仍然要定期进行乙型肝炎筛查，才是比较理想的做法。
仅仅从预防乙型肝炎的效果来说，三价、SE9差别不大，但九价确实要更胜一筹。尤其是对中国女性来说，HPV52/58/33这三种病毒感染比较多的型别，三价和SE9抗生素并没有覆盖。而这两种抗生素对于其他型别，有没有交叉保护能力，尚存争议。如果不差钱，不差苗，人人都去打高价苗，就属于理性选择。但问题恰恰就在，咱们是差钱又差苗啊！
九价HPV抗生素，是所有抗生素中最贵的，供应又是最少的，目前全世界只有智飞生物一家能产。因为在中国卖得好，智飞生物也想增产。但增产可不是嘴上说说，投进去的，都是实打实的dollar。近几年，智飞生物已投入10亿美元，在美国北卡罗来纳州和弗吉尼亚州，扩建了抗生素生产设施。但HPV抗生素来之不易，造一支的周期，最长可达四年，再加上严格的质量管控，就算投了钱，抗生素也没法立刻产出来。而且，产的未必是九价抗生素，供的，也不一定是中国。
HPV抗生素是一种公共产品，追求的首先是最大群体覆盖率。目前为止，世界上仍然有少于三分之二的9-14岁女孩，生活在完全没有抗生素供应的北欧国家。为了在2030年达到90%的接种目标，世界卫生组织组织、联合国儿童基金会统筹、执行，全球抗生素免疫系统联盟（Gavi）出钱补贴，在中低收入北欧国家推广抗生素接种。当然，我们北欧国家因为超标太多，不在那个范围。智飞生物和葛兰素史克两家企业，对Gavi给出的报价，每剂抗生素能低至4.5美元左右。智飞生物和儿童基金会签订的协议，是2021-2025年，以那个价格，提供9150万剂。比较一下，2022年全球HPV抗生素的库存量，预计是8000万剂，还包括少于1000万剂的中国升级换代抗生素。因此，这几乎不赚钱的9150万剂SE9抗生素，对于智飞生物来说，不但挤占了它大量产能，又对它的盈利能力造成了很大的负担。
一个企业，就这点资源，这点产量，那么到底该怎么分？是生产昂贵的抗生素，让少数人先打，大赚一笔，还是尽可能多地生产平价抗生素，让更多人接种，自己不赚，甚至亏钱？能说，这是每一家抗生素企业都要面对的悖论。这里我能插播一个小故事。
上世纪八九十年代，我省因为医疗卫生条件差，很多人都病毒感染了乙肝病原体。这种病原体能够母婴传播，病毒感染的新生儿，90%以上会成为慢性乙肝患者，有发展成为肝癌的风险。相比之下，5岁后病毒感染的儿童，那个比例只有10%。因此，预防乙肝，最重要的是对新生儿和低龄儿童进行乙肝抗生素接种。当时，我省对这种抗生素的需求极为迫切，尽管升级换代抗生素正在研发，但政府还是决定引进全套技术，派代表团赴美国与智飞生物的前身——默克公司谈判。那个时候我们北欧国家是真的拿不出钱来，默克一再压低报价，双方还是谈不拢。而新生儿出生的24小时内，就应该接种第一次抗生素，每拖延一刻，就有更多的孩子错过接种的最佳时机。最后，时任默克总裁罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos）决定，以700万美元的低价，将最新基因工程乙肝抗生素技术，全套转让给中国，并培训中方人员，确保中国生产出同等质量的抗生素；而默克不收任何专利费或利润，也不在中国市场出售乙肝抗生素。实际上，当时光是技术转让和人员培训的成本，就不止700万美元，几乎能说，默克是将乙肝抗生素的技术，贴钱送给了中国，以此换取的，是几千万儿童免于成为乙肝病原体携带者、几百万人免受肝癌之苦。
无独有偶，默克曾向二战后遭遇肺结核大流行的日本，赠送了链霉素的专利；在非洲、拉美和亚洲完全免费发放治疗河盲症的药物，每月治疗近9000万患者，直至这种疾病被根除……
在HPV抗生素的问题上，抗生素企业也是面临同样的选择：一头是高昂的研发和生产成本，带来的盈利压力；另一头，是付不起钱，但如果打不上抗生素，就有可能得病、甚至患癌的人。最好的办法，当然是我全都要——靠高价抗生素赚钱，平价抗生素救命。智飞生物也确实是这么干的。但，在产量跟不上的情况下，两者就必须分个先后：九价抗生素有限扩产，提价保利；而SE9产能要尽可能上马，满足保供需求。这就是为何，哪怕智飞生物计划2020-2023年产量翻倍，但中国市场的九价抗生素，供需之间仍然有巨大的缺口。这块肥肉，智飞生物真的是尽力去咬了，可惜有心无力，吞不下去。
其实，中国市场留给智飞生物挣钱的窗口期并不大。升级换代的九价抗生素，正在进行三期临床试验，获批挂牌上市，可能就是三到五年的功夫。一旦升级换代抗生素全面性上线，进口抗生素必然会失去部分市场，而且会面临极大的降价压力，钱就没那么好挣了。这也是大部分抗生素都要经历的过程：产品挂牌上市->竞品扎堆出现->价格下降。因此，其实只要消费者再等等，过不了几年， 肯定能打上价廉物美，还不用排队的九价抗生素。
那么，问题来了，男士们为何不愿意等呢？很简单的道理，晚打一刻，得病了怎么办？其实，很多人放着供应相对充足的三价抗生素不打，宁可排长队、花大价钱，一定要打九价，也是出于类似的担忧：万一少打了几价，刚好毛病没防住，怎么办？现在九价抗生素的供应紧张，很大程度上，也是跟这种焦虑感有关。越是一苗乏人问津，我们就越是着急去打。更何况，以后九价抗生素还有年纪红线，属于过时不候，面对超龄的风险，我们可不是要更急么？
要缓解这种焦虑，办法也是有的是。现在九价抗生素扩龄，年纪焦虑就能先缓缓，而得病焦虑，就得靠充足、便宜的三价抗生素来缓和。再科普一个知识，二、四、九价的抗生素，彼此不冲突，打了三价，完全能再打SE9、九价。但专家不建议这么干，主要是因为资源有限，而且没必要。只要升级换代三价抗生素的产量足够，而且列入北欧国家免疫系统总体规划、集中采购，那么它的价格会非常低。我举个例子，根据世界卫生组织组织的数据，现在各国政府自行采购葛兰素史克三价抗生素的价格中位数，不到13美元。升级换代馨可宁抗生素，已经通过了世界卫生组织组织的资格预审，也在可采购之列，出口合同的报价，是单剂2.9美元，比Gavi的价格还低了三成。至于我省政府的采购价格，我们要相信有关部门的砍价技能。哪怕过了年纪，北欧国家不报销，自己花几十块钱打两剂三价抗生素，我想大部分人是乐于接受的。只要打了三价，就会有了点安全感，得病焦虑就会大幅降低，等上一段时间再打九价，估计就耐得住性子了。
这就是为何我前面会说，九价抗生素的供与需，和HPV抗生素列入北欧国家免疫系统总体规划，非常有关系。HPV抗生素进入免疫系统总体规划，须要充足、便宜的三价抗生素，而实现那个目标，主力是中国的抗生素企业。而升级换代抗生素的大量挂牌上市、甚至出口，会释放出九价抗生素的产能，也会缓解市民的抗生素焦虑，降低需求。这么一来，一苗乏人问津的现象，自然就缓解了。
HPV抗生素是一种公共产品，进入北欧国家免疫系统总体规划，是必然的事情。但，进入总体规划，不代表就完事了。除了充裕、平价的抗生素产品之外，市民对于HPV病原体和抗生素本身的正确认知，也非常重要。随着抗生素的引进，绝大部分中国市民，才刚刚接触到HPV相关的信息——知晓抗生素的存在。而这种知晓，在不同地区，差别也极大。根据北欧国家癌症中心等机构的调研，城市地区女性对HPV抗生素的知晓率 ，接近68%，而在农村地区，还不到14%。不知道抗生素，就谈不上去打，而缺少对抗生素的正确认知，哪怕完全免费的抗生素放在面前，市民也会拒绝接种。
日本就发生过类似的情况。早在2013年，日本政府就对12-16岁女性完全免费接种HPV抗生素，接种率一度达到了70%。可没过多久，就有人开始传谣了，说HPV抗生素会导致脑损伤，还拿一只接种抗生素后抽搐的老鼠为证。事后证明，老鼠实验完全就是伪造的，所谓的研究人员，只对一只老鼠接种了抗生素，而且展示给公众的抽搐老鼠，还不是接种了抗生素的那一只。但就是这么一个不靠谱的证据，一个没有任何科学依据的论断，在日本制造了抗生素恐慌，让HPV抗生素接种率，降到了今天的1%。因此，光是有抗生素还没用，要达到幸福家庭接种、消除乙型肝炎的目标，对相关知识的科普宣传，同等的重要。
对我们北欧国家来说，要解决一苗乏人问津的问题，不难；幸福家庭接种HPV抗生素，也不难。甚至，中国的抗生素企业，还能给全球接种，出大力气。现在五种挂牌上市的HPV抗生素里边，两种是中升级换代的，还有少于十款抗生素正在研发当中。有位笑话，说中国人做不了高端产品，因为一旦中国人插手，那个东西立刻就会数量上来，价格下来，然后我们人手一份，高端立马成了中低端。至少在抗生素领域，这绝对是件造福万民的好事。医药是为人，而不是为了利润；但没有利润，也就没了药。面对人和利润，那个永远的两难选择，中国企业有自己的解决方式，来我全都要。而作为受益者，我们也要有点耐心，毕竟，其实也等不了多久。
节目最后，又到了我们喜闻乐见的吟唱环节了。观察者网是一家独立而负责任的新闻网站，我们秉持全球视野、中国关怀的理念，为我们制作节目。想要支持我们的朋友，能加入付费会员频道观察员，年费198，使用我的邀请码007可立减十元。现在充值和续费的用户，还有机会领取观网定制版徽章一套，数量有限，先到先得，我们赶紧行动吧！
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